Nature重磅数据:揭秘抗癌细胞疗法——129个靶点

作者:转自 Armstrong 生物制药小编      浏览: 990      发布时间:2020-03-16

12月26日,来自美国抗体协会等机构的4位科学家在mAbs上发表了题为“Antibodies to watch in 2020”的年度报告[1]。报告汇总分析了2019年在美国和欧盟监管下获批的抗体疗法,以及截至2019年11月处于后期临床研究的候选抗体药物。

图1 1986–2019年,在美国或欧盟首次获批的抗体疗法的累积数量(图片来源:mAbs)

报告称,2010-2019年,抗体疗法的开发取得了实质性进展,2019年累计上市的抗体数量是2010年的近3倍(图1)。此外,目前,后期临床管线非常丰富,与2010年相比,处于后期研究阶段的抗体疗法数量增加了两倍多(图2);同时早期临床管线也非常“热闹”,至少有500多种新型抗体疗法处于临床I、I/II、II期。

图2 处于后期临床研究的抗体疗法(图片来源:mAbs)


以下是报告部分内容摘编:

一、2019年首次在美国或欧盟获批的抗体疗法

截至2019年11月,共有5款新型抗体疗法在美国或欧盟首次获批,包括romosozumab、risankizumab、polatuzumab vedotin、brolucizumab和crizanlizumab(表1)。这是自2013年(仅2款新抗体疗法在美国和欧盟获批)以来获批数量最低的一年。


表1 2019年在美国或欧盟首次批准的抗体疗法

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注:报告统计时间截至2019年11月,未含12月获批的产品(数据来源:mAbs)


资料补充:截至2019年12月31日,美国FDA共批准了4款单抗(romosozumab, risankizumab、brolucizumab和crizanlizumab)、3款抗体药物偶联物(polatuzumab vedotin、enfortumab vedotin 、trastuzumab deruxtecan )、1款纳米抗体(caplacizumab-yhdp)、1款融合蛋白(luspatercept )[2]。


Romosozumab公司:Amgen、Astellas


Romosozumab (AMG785, EVENITY)是一种IgG2人源化单克隆抗体,可结合和抑制由骨细胞分泌的硬化蛋白(sclerostin),于2019年1月在日本率先获批用于治疗骨折高危患者的骨质疏松症;同年4月,FDA批准了romosozumab-aqqg用于绝经后骨折高危妇女的骨质疏松症治疗。该药的安全性和有效性在FRAME (NCT01575834) 和ARCH (NCT01631214)两项III期试验中得到了证实。同年12月,EMA也批准了该药上市。


Risankizumab 公司:Boehringer Ingelheim、AbbVie


Risankizumab (Risankizumab -rzaa, SKYRIZ)是一种人源化的IgG1单抗,通过与p19亚基结合抑制IL-23(一种参与炎症过程的细胞因子)。该药于2019年4月在日本首次获批用于治疗成人斑块型银屑病、泛发性脓疱型银屑病、红皮病型银屑病和银屑病关节炎。一个月后,美国和欧盟先后批准了该药。


Polatuzumab vedotin公司:Genentech


2019年6月,FDA加速批准了Polivy(polatuzumab vedotin-piiq) 联合化疗药物苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗成人弥漫性大b细胞淋巴瘤DLBCL)。Polivy由人源化cd79bIgG1抗体偶联抗有丝分裂药物monomethyl auristatin E (MMAE)组成。cd79b在淋巴瘤患者的B细胞上高表达。去年11月,EMA的人类用药委员会(CHMP)建议有条件批准Polivy治疗复发/难愈性弥漫性大B细胞淋巴瘤,欧盟委员会的决定通常在CHMP给出建议后67天内公布。


Brolucizumab

公司:Novartis


2019年10月,FDA批准brolucizumab-dbll (BEOVU)用于治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性nAMD)。Brolucizumab是一种人源化抗体单链可变区片段(single-chain variable fragment, scFv),可与人血管内皮生长因子VEGF)的3种主要亚型结合,从而干扰它们与受体VEGFR-1和VEGFR-2的相互作用,抑制内皮细胞的增殖、新生血管形成和血管通透性。EMA正在审查brolucizumab的上市申请。


Crizanlizumab

公司:Novartis


Crizanlizumab (Adakveo)是一种直接靶向P-selectin(与镰状细胞病的发病有关)的人源化抗体。2019年11月,FDA批准了crizanlizumab作为一种降低血管阻塞性危像(VOC)频率的治疗药物。对≥16岁的患者来说,当血液循环被镰状红细胞阻塞时就会发生VOC。EMA目前暂未批准该药。


二、正在美国或欧盟接受监管审查的抗体疗法


根据截至2019年11月的可用公开信息,美国或欧盟正在审查共13种新型抗体疗法的上市申请(BLA或上市授权申请[MAA])(表2),包括Eptinezumab、teprotumumab、enfortumab vedotin、isatuximab、[fam-] trastuzumab deruxtecan、inebilizumab、leronlimab、sacituzumab govitecan、satralizumab、narsoplimab、tafasitamab、REGNEB3、naxitamab。以下是每种抗体的简要概述。


表2 正在欧盟或美国接受监管审查的在研抗体疗法

注:统计截至2019年11月,部分信息已更新,如抗体药物偶联物Enfortumab vedotin和[fam-] trastuzumab deruxtecan已于2019年12获批上市。(数据来源:mAbs)

Eptinezumab

公司:Alder BioPharmaceuticals


与已上市的单抗fremanezumab和galcanezumab一样,eptinezumab靶向降钙素(calcitonin)基因相关的肽,被开发用于偏头痛患者。FDA已经接受了eptinezumab的BLA,PDUFA日期为2020年2月21日。III期试验PROMISE 1 (NCT02559895) 和PROMISE 2 (NCT02974153)调查了eptinezumab对阵发性和慢性偏头痛的预防作用。试验数据支持了该药的BLA申请。


Teprotumumab

公司:Horizon


Teprotumab(HZN-001)是一种以胰岛素生长因子1受体为靶点的全人源IgG1单抗,被开发用于中度至重度甲状腺眼病(TED,可导致眼球突出、斜视、复视和失明)的治疗。Teprotumumab已被FDA授予快速通道、突破性疗法和孤儿药认定。根据Ⅱ期(NCT01868997)和Ⅲ期(NCT03298867)研究的阳性数据,Horizon向FDA提交了Teprotumab作为TED疗法的BLA,PDUFA日期为2020年3月8日。


Enfortumab vedotin

公司:Seattle Genetics、Astellas

Enfortumab vedotin (ASG22ME) 是一种抗体药物偶联物(ADC),由靶向Nectin-4蛋白(一种尿路上皮癌中高表达的靶点)的抗体与MMAE偶联而成。Enfortumab vedotin于2018年3月被FDA授予治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的突破性疗法认定,其BLA也获得了优先审查资格,PDUFA日期为2020年3月15日。2019年12月,该药已经获FDA批准上市。


Isatuximab

公司:Sanofi

Isatuximab(SAR650984)是赛诺菲公司开发的一种抗CD38 IgG1嵌合单抗,被开发用于治疗多发性骨髓瘤(MM)。EMA已经接受了isatuximab用于治疗难治性多发性骨髓瘤(RRMM)的MAA,FDA也已接受该药的BLA,审批决定最晚于2020年4月30日公布。


[fam-] Trastuzumab deruxtecan

公司:AstraZeneca、DaiichiSankyo


[fam-] Trastuzumab deruxtecan(DS-8201a)是一种ADC,由抗人表皮生长因子2(HER2)人源化抗体与一种有效的拓扑异构酶I抑制剂偶联而成,被开发用于HER2阳性转移性乳腺癌等癌症的治疗。2019年10月,阿斯利康和第一三共宣布FDA接受了trastuzumab deruxtecan用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌的BLA,并授予了优先审查资格。去年12月,该药已获FDA批准上市。


Inebilizumab

公司:Viela Bio


Inebilizumab(MEDI-551)是由Viela Bio开发的人源化抗CD19单克隆抗体,用于治疗视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)。2019年8月,Viela Bio宣布,基于Ⅱ/Ⅲ期N-Momentum试验(NCT02200770)的安全性和有效性结果,FDA接受了inebilizumab的BLA。该药先前曾获FDA授予突破性疗法以及孤儿药认定。EMA也授予了inebilizumab孤儿药认定。


Leronlimab

公司:CytoDyn


Leronlimab(PRO140)是一种人源化IgG4单克隆抗体,靶向趋化因子受体5(CCR5),该受体与多种病理生理过程有关,如HIV-1进入CD4 + T细胞、肿瘤侵袭和转移、非酒精性脂肪肝(NASH)发病、急性移植物抗宿主病(GvHD)发展。


2019年3月,CytoDyn宣布提交了leronlimab与高活性抗逆转录病毒疗法联合治疗HIV阳性患者BLA的第一部分资料,并预计在2019年底提交其余部分。除了HIV,该公司正在临床试验中评估leronlimab治疗转移性结直肠癌(mCRC)、NASH、转移性三阴性乳腺癌(TNBC)和急性GvHD的安全性和有效性。


Sacituzumab govitecan

公司:Immunomedics


Sacituzumab govitecan是一种ADC,由SN38(拓扑异构酶I抑制剂irinotecan的活性代谢物)与抗Trop 2抗体偶联而成。Trop-2在包括TNBC在内的大多数上皮癌中高度表达。根据I/II期数据,Immunomedics正在寻求sacituzumab govitecan治疗TNBC的加速批准。FDA先前授予了sacituzumab govitecan针对该适应证的突破性疗法和快速通道认定。


2018年7月,FDA接受了sacituzumab govitecan的BLA,用于治疗既往接受过至少2种疗法治疗的mTNBC患者,并授予优先审查。2019年1月,FDA发布了一份完整的回复函,详细说明了与批准有关的问题。2019年12月,Immunomedics宣布重新提交了BLA。


Satralizumab

公司:Chugai Pharmaceutical

Satralizumab是一种以pH依赖的方式结合IL-6受体的人源化抗体,目前正在接受EMA的审查。该药有望抑制NMOSD(一种罕见的终生自身免疫性疾病,其特征是视神经和脊髓的炎症性病变)的复发。Satralizumab被FDA、EMA和日本MHLW授予了孤儿药认定。FDA还授予了satralizumab治疗NMOSD的突破性疗法认定。

Narsoplimab

公司:Omeros

Narsoplimab(OMS721)是一种以甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶2(MASP-2)为靶点的全人源IgG4单抗。MASP-2与补体介导的疾病有关,如血栓性微血管病(TMAs),包括造血干细胞移植(HSCT)相关的TMA和非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)。FDA先前曾授予narsoplimab治疗HSCT-TMA的突破性疗法和孤儿药认定。Omeros于2019年10月开始滚动提交narsoplimab治疗HSCT-TMA的BLA。同时,该公司也在准备向EMA提交MAA。


Tafasitamab

公司:Morphosys AG

Tafasitamab又称MOR208,是一种靶向CD19的Fc工程化IgG1单抗,CD19在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)等B细胞恶性肿瘤中表达。Tafasitamab的开发主要集中在治疗难治性DLBCL复发患者,已获FDA授予的突破性疗法和快速通道认定,并同时获得了FDA和EMA授予的孤儿药认定。2019年10月,MorphoSys开始向美国FDA滚动提交BLA,并希望在年底完成申请。向EMA递交MAA也在计划中。


REGNEB3

公司:Regeneron

REGNEB3是3种全人源IgG1单抗(REGN3470、REGN3471和REGN3479)的混合物,它们结合埃博拉病毒糖蛋白(GP)上的不同表位。REGNEB3已被FDA授予突破性疗法认定,Regeneron已经开始滚动提交BLA。REGN-EB3也被FDA和EMA授予了孤儿药资格。


Naxitamab

公司:Y-MABS Therapeutics


Naxitamab(hu3F8)是一种靶向disialoganglioside GD2的人源化IgG1抗体,disialoganglioside GD2在许多肿瘤中表达,如神经母细胞瘤、黑色素瘤、骨和软组织肉瘤和小细胞肺癌。


Naxitamab在欧盟和美国获得了治疗神经母细胞瘤的孤儿药认定,并获得了FDA授予的突破性疗法认定。2019年11月,Y-MABS Therapeutics宣布基于I/II期研究12–230 (NCT01757626)和关键II期研究201 (NCT03363373)启动naxitamab的滚动BLA,用于治疗复发/难治性高危神经母细胞瘤。


三、2020年值得关注的抗体:非癌症适应证


根据截至2019年11月的公开信息,目前39种抗体疗法正在后期研究中接受评估,用于非癌症适应证(表3)。其中,7种新型抗体疗法的开发商称,他们可能在2020年递交BLA或MAA,包括tanezumab、aducanumab、evinacumab、etrolizumab、sutimlimab、anifrolumab和teplizumab。


表3 适应证非癌症、处于后期临床研究的在研抗体疗法 SHAPE \* MERGEFORMAT

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Tanezumab

公司:Pfizer、Eli Lilly

Tanezumab是选择性靶向神经生长因子的人源化IgG2抗体。与阿片类药物和其他止痛药(包括非甾体类抗炎药)相比,它具有新颖的机制。研究还表明,tanezumab尚未显示成瘾、滥用或依赖风险。FDA已授予tanezumab用于治疗骨关节炎(OA)疼痛和慢性下背部疼痛的快速通道认定。礼来和辉瑞计划在第一季度之前递交tanezumab治疗中至重度OA患者的BLA。


Aducanumab

公司:Biogen、Eisai


Aducanumab(BIIB037)是全人源抗β淀粉样蛋白(Aβ)IgG1单抗,被开发用于治疗早期阿尔茨海默症。2016年9月,FDA授予aducanumab快速通道认定。Aducanumab在两项针对早期阿尔茨海默症患者的III期试验(EMERGE [NCT02484547] 和ENGAGE [NCT02477800])中接受评估。根据与FDA的讨论,Biogen和Eisai计划在2020年初提交BLA。


Evinacumab

公司:Regeneron

Evinacumab是一种全人源IgG4抗体,可与血管生成素样蛋白3(ANGPTL3)特异性结合。FDA已授予evinacumab用于治疗家族性高胆固醇血症(HoFH)患者的突破性疗法认定。Regeneron表示,临床研究数据将在2020年提交给监管机构。


Etrolizumab

公司:Roche

Etrolizumab是一种人源化抗整合素IgG1抗体,被设计用于治疗中至重度炎症性肠病(如溃疡性结肠炎(UC))患者。目前有6项III期临床试验正在评估Etrolizumab在UC患者中的安全性和有效性。其中,HICKORY(NCT02100696)、LAUREL(NCT02165215)和GARDENIA(NCT02136069)这3项研究的主要完成日期是2020年4月。罗氏计划在今年提交etrolizumab治疗UC的监管申请。


Sutimlimab

公司:Sanofi

Sutimlimab(原名BIVV009)是一种人源化IgG4抗体,与免疫系统经典补体通路中C1复合物中的丝氨酸蛋白酶C1s结合,从而抑制冷凝集素疾病(CAD,一种难以治疗的罕见自身免疫性溶血性贫血)中溶血的主要机制。FDA已授予Sutimlimab治疗原发性CAD患者溶血的突破性疗法以及孤儿药认定。赛诺菲可能会在2020年提交sutimlimab治疗CAD的监管申请。


Anifrolumab

公司:Astra Zeneca

Anifrolumab(MEDI-546)是一种抗I型干扰素(IFN)α受体1(IFNAR1)全人源IgG1抗体。通过结合IFNAR1的亚基,该抗体可阻断IFN-α,IFN-β和IFN-ω的作用。Anifrolumab正在III期临床研究中进行评估,以治疗中至重度系统性红斑狼疮(SLE)。FDA已授予anifrolumab治疗SLE的快速通道认定。阿斯利康可能会在2020年下半年提交anifrolumab治疗SLE的监管申请。两项III期研究(TULIP1 [NCT02446912] 和TULIP2  [NCT02446899])正在评估anifrolumab的安全性和有效性。


Teplizumab

公司:Provention


Teplizumab(PRV-031)是Provention Bio开发的一种人源化Fc受体非结合型抗CD3IgG1抗体,用于延迟或预防1型糖尿病(T1D)。FDA已授予teplizumab突破性疗法认定,EMA也授予了该药PRIME(Priority Medicines)认定。相关BLA申请有望在2020年第四季度提交。

四、2020年值得关注的抗体:癌症适应证

根据截至2019年11月的公开可用信息,共有40款抗体疗法正在后期临床研究中被用于治疗癌症(表4)。其中,9款新型抗体疗法的开发商表示,他们可能在2019年年末或2020年递交BLA或MAA,包括belantamab mafodotin、oportuzumab monatox、margetuximab、dostarlimab、spartalizumab、131I-omburtamab、loncastuximab tesirine、balstilimab和zalifrelimab。

表4 适应证为癌症、处于后期临床研究的在研抗体疗法 SHAPE \* MERGEFORMAT


Belantamab mafodotin

公司:GlaxoSmithKline

Belantamab mafodotin也被称为GSK2857916,是一种ADC,由抗B细胞成熟抗原IgG1抗体与细胞毒性药物monomethyl auristatin F偶联而成,被开发用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者,已获得FDA授予的突破性疗法认定以及EMA的PRIME认定。此外,两个机构同时授予了该药孤儿药认定。GSK目前已递交上市申请。


Oportuzumab monatox

公司:Sesen Bio

Oportuzumab monatox (Vicinium, VB4-845)是一种由靶向EpCAM的人源化scFv和Pseudomonas exotoxin A组成的重组融合蛋白。该药靶向肿瘤细胞表面的EpCAM,使其内化,释放载荷外毒素(exotoxin)以诱导细胞凋亡。FDA已授予该药用于治疗BCG(bacillus Calmette-Guérin)无响应性非肌肉浸润性膀胱癌(NMIBC)的快速通道认定。目前,Sesen Bio已递交该药的上市申请。


Margetuximab

公司:Macrogenics

Margetuximab (MGAH22) 是一种嵌合抗HER2 IgG1抗体。FDA已授予该药治疗转移性或局部晚期HER2阳性乳腺癌患者(先前接受过抗HER2靶向治疗)的快速通道认定。基于III期研究SOPHIA (NCT02492711)的结果,开发商已向FDA递交BLA。


Dostarlimab

公司:GlaxoSmithKline/Tesaro、AnaptysBio

Dostarlimab (TSR-042)是一种人源化的IgG4抗体,可与PD-1受体结合,有效阻断其与配体PD-L1和PD-L2的相互作用,被开发用于治疗卵巢癌、子宫内膜癌等实体瘤。多项III期临床研究正在开展。

Spartalizumab

公司:Novartis

Spartalizumab(之前被称为PDR001)也是一款人源化IgG4 PD-1抗体,被开发用于治疗包括黑色素瘤在内的多种癌症。诺华预计在2020年提交spartalizumab联合dabrafenib和trametinib治疗转移性黑色素瘤的上市申请。


131I-omburtamab

公司:Y-mAbs Therapeutics

131I-Omburtamab(先前被称为8H9或burtomab)由一种靶向B7-H3抗原的鼠源IgG1抗体和碘-131组成,目前正在被开发用于治疗儿童中枢神经系统/柔脑膜转移(CNS/LM,一种罕见、通常致命的神经母细胞瘤并发症)患者。131I-Omburtamab已被FDA授予针对这一适应证的突破性疗法认定。Y-mabs Therapeutics预计将于2020年初开始滚动提交该药的BLA。


Loncastuximab tesirine

公司:ADC Therapeutics

Loncastuximab tesirine是一款ADC,由靶向CD19的人源化IgG1抗体与pyrrolobenzodiazepine (PBD)-二聚物毒素偶联而成,被开发用于治疗B细胞血液恶性肿瘤。FDA已授予该药治疗DLBCL和套细胞淋巴瘤的孤儿药认定。ADC Therapeutics预计在2020年第二季度报告关键II期试验(NCT03589469)的缓解率数据,如果试验成功,将在2020年下半年提交BLA。


Balstilimab、zalifrelimab

公司:Agenus

Agenus公司目前专注于开发balstilimab(AGEN2034)和zalifrelimab (AGEN1884)作为宫颈癌的二线治疗药物。Balstilimab是全人源IgG4抗PD-1抗体,zalifrelimab是全人源IgG1 CTLA-4抗体。根据Agenus预测,基于FDA的加速批准途径,I/II期研究的结果可能支持最早在2020年递交BLA。

五、遭遇挫折的抗体疗法

除了积极的进展,2019年也有一些抗体疗法的研发和上市遭遇了挫折,比如rovalpituzumab tesirine研发中止、Lartruvo撤市。

Rovalpituzumab tesirine

公司:AbbVie

Rovalpituzumab tesirine是一款ADC,由一种靶向DLL3的人源化IgG1抗体与细胞毒性pyrrolobenzodiazepine二聚物D6.5通过可断裂蛋白酶linker偶联而成。DLL3在小细胞肺癌细胞中过表达,该ADC的临床研究主要集中在这类癌症上。然而,研究结果显示,Rovalpituzumab tesirine的临床活性未达预期。III期研究MERU(NCT03033511)表明,与安慰剂相比,该药未给患者带来生存益处。MERU试验已关闭,其它相关研发项目终止。

Olaratumab

公司:Eli Lilly

Olaratumab(Lartruvo)是一种抗PDGFR-α(platelet-derived growth factor receptor alpha)抗体,2016年10月被FDA加速批准用于治疗晚期或转移性软组织肉瘤。然而,随后的验证性试验(III期临床研究ANNOUNCE)未能进一步证实Olaratumab的临床益处。2019年4月,礼来宣布,从市场上撤回Lartruvo。


六、2020年有望创造新记录


总结来说,报告预计,基于截至2019年12月已经在接受监管审查的抗体疗法数据,2020年首次获批的抗体数量可能会创造新的记录。


本文转载于《医药魔方Pro》

参考资料

[1] Hélène Kaplon et al. Antibodies towatch in 2020. mAbs (2019).

[2] 2019 FDA drug approvals. Nature Reviews Drug Discovery (2020).

转自:https://mp.weixin.qq.com/s/fnTLDWvWQi3HLq9ci8N5ZA


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